Antibiotika är bland de största framgångshistorierna i medicinens historia. De har räddat miljontals liv genom att förvandla en gång dödliga sjukdomar till botbara tillstånd. Men antibiotikans gyllene era har kommit till ett slut.
Patogener som en gång var sårbara för antibiotika har utvecklats för att motstå dem, till stor del på grund av missbruk och överanvändning av dessa läkemedel.
2015 förklarade Världshälsoorganisationen (WHO) antimikrobiell resistens (AMR) som en global nödsituation och utfärdade en omfattande handlingsplan som krävde betydande investeringar i att utveckla nya läkemedel.
Ändå, nio år senare, är denna investering fortfarande långt ifrån nuvarande och framtida behov.
Världen fortsätter att kämpa mot AMR, som krävde 1,3 miljoner människoliv 2019 och som förväntas orsaka upp till 10 miljoner dödsfall till 2050 – långt överstigande kostnaderna för alla typer av cancer.
”Antimikrobiell resistens blir bara värre, men vi utvecklar inte nya, banbrytande produkter snabbt nog för att bekämpa de farligaste och dödligaste bakterierna”, sa Yukiko Nakatani, WHO:s tillfälliga biträdande generaldirektör för AMR, i juni.
Naturen hyser otaliga farliga patogener, men vissa är särskilt dödliga.
WHO har identifierat 15 familjer av patogener som är resistenta mot befintliga läkemedel och bör prioriteras i forskningen för effektiva nya behandlingar. Även om dessa patogener kanske inte är kända namn, är de mycket skadliga och allt svårare att behandla.
”Under de senaste 100 åren har vi använt så många antibiotika att bakterier har blivit multiresistenta, vilket innebär att vissa infektioner inte ens svarar på någon av de antibiotika vi har för tillfället”, förklarade Martijn van Gerven, chef. av AMR-programmet vid Stiftelsen Access to Medicines. ”Många människor dör av infektioner som inte kan behandlas längre.”
Enbart sex läkemedelsresistenta patogener – Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii och Pseudomonas aeruginosa — kräva nära 1 miljon liv varje år.
Kostnaderna för hälso- och sjukvården och den globala ekonomin är också svindlande. Världsbanken drog slutsatsen att, om den inte åtgärdas, kan antimikrobiell resistens orsaka en grad av ekonomisk skada som är jämförbar med finanskrisen 2008 och driva 28 miljoner människor in i fattigdom. Men till skillnad från lågkonjunkturen 2008 skulle det inte finnas några omedelbara utsikter till återhämtning.
Hotet från dessa patogener är särskilt allvarligt i fattigare länder, där tillgången till livräddande läkemedel är mer begränsad och sjukvårdssystemen kämpar för att hantera infektioner snabbt och effektivt. Låg- och medelinkomstländer är de hårdast drabbade av AMR, ansvariga för nästan 90 procent av associerade dödsfall under 2019.
”I många fattiga länder finns det ingen diagnostik tillgänglig, och det finns fortfarande en utbredd överanvändning av antibiotika – inte bara hos människor utan även hos djur,” förklarade van Gerven.
Han påpekade att begränsad tillgång till antibiotika också bidrog till spridningen av AMR, eftersom patienterna behandlas med fel läkemedel.
Att utveckla nya och effektiva antimikrobiella läkemedel är en enorm vetenskaplig utmaning med hög ekonomisk risk och utsikter till minimal belöning.
Upptäcktstakten för nya antimikrobiella medel har avtagit avsevärt sedan den så kallade gyllene eran på 1950- och 60-talen, då de flesta av de antibiotika som fortfarande används idag utvecklades. De flesta nya produkter är bara varianter av befintliga läkemedel, vilket ökar risken för att de blir ineffektiva.
Utmaningen är ännu mer skrämmande för så kallade reservantibiotika – läkemedel som bara bör användas som en sista utväg när grundantimikrobiella medel har misslyckats.
WHO har erkänt ”det finns ingen livskraftig marknad för nya antibiotika”, och tillägger att ”avkastningen på investeringen för nya ”reserv” antibiotika inte täcker kostnaderna för utveckling, tillverkning och distribution.”
Att utveckla ett nytt antibiotikum tar vanligtvis 10 till 15 år. Kliniska prövningar är långa och komplexa, med de flesta läkemedelskandidater som misslyckas i de tidiga utvecklingsstadierna. Även om en produkt kommer ut på marknaden är den sällan lönsam eftersom dessa läkemedel är avsedda att reserveras som en sista utväg.
Som jämförelse kostar utvecklingen av ett cancerläkemedel i genomsnitt 640 miljoner dollar och ger 1,7 miljarder dollar per år i intäkter. Ett nytt antimikrobiellt medel kostar över 1 miljard dollar att utveckla och genererar en årlig inkomst på bara 46 miljoner dollar.
Som ett resultat möter även företag som framgångsrikt kommer med nya läkemedel till marknaden ofta ekonomisk ruin kort därefter, som biotech Achaogen.
Företaget ägnade 15 år åt att utveckla ett nytt antibiotikum, plazomicin, för att behandla infektioner orsakade av en rad antimikrobiella resistenta patogener. Det nya läkemedlet godkändes i USA 2018; i april 2019 förklarade Achaogen sig i konkurs efter att ha rapporterat endast 800 000 USD i försäljning under föregående år.
Sådana varnande berättelser är långt ifrån sällsynta och har skrämt bort många stora aktörer från marknaden. Flera stora internationella läkemedelsföretag har övergett utvecklingen av antimikrobiella medel, stoppat utvecklingsprogram eller sagt upp forskarteam.
Forskning inom detta område bedrivs nu mestadels av små biotekniker som kämpar för att säkra offentlig finansiering och upprätthålla sin verksamhet på lång sikt. Att stanna kvar i verksamheten är utmanande när vinster, om de realiseras, är decennier bort.
Utmaningarna med AMR-forskning gör den mycket mindre attraktiv som investeringsdestination än andra globala hälsoprioriteringar som malaria och HIV, som får mycket mer finansiering trots att de har en lägre eller jämförbar dödssiffra.
Forskare lämnar också fältet i massor på grund av minskande investeringar och knappa arbetstillfällen. Enligt en recension publicerad av AMR Industry Alliance finns det cirka 3 000 forskare inom detta område, mot 46 000 för cancer och 5 000 för HIV/AIDS.
Pipelinen för nya antimikrobiella läkemedel har blivit marginellt friskare de senaste åren, ”men vi är fortfarande så långt borta från vad vi behöver”, sa van Gerven. Han hävdade att ”hundratals” nya läkemedel skulle behövas – många fler än några dussin i utveckling.
WHO:s senaste rapport om antibakteriell utveckling fann att antalet produkter i pipelinen ökade från 80 år 2021 till 97 år 2023, vilket tyder på att vissa resurser riktas mot fältet. Av de 128 program som rapporterats sedan 2017 har dock endast 13 läkemedel fått marknadsgodkännande. Av dessa är bara två klassade som ”innovativa” av WHO. De återstående 11 är baserade på existerande medel med känd resistens.
Van Gerven pekade också på frågor om ”tillgång och förvaltarskap” där läkemedelstillverkare inte tillgodoser de mest sårbara för AMR, som barn och människor i fattigare länder.
Höginkomstländer dominerar både finansieringen av och forskningen om nya antimikrobiella läkemedel. De kommer också att bli den största marknaden för dessa produkter.
En studie av Global AMR R&D Hub som modellerar framtida försäljning av vissa nya antimikrobiella medel fann att även om låg- och medelinkomstländer skulle drabbas av en högre hälsobörda än höginkomstländer, skulle de bara generera 30 procent av de globala intäkterna.
Författarna till rapporten pekade på en ”förvärrad tillgångsklyfta, där antibiotikan som fungerar inte är tillgänglig i de delar av världen i den skala där behovet är dominerande och växer snabbast.”
Inför bristerna i den privata sektorn har regeringar och internationella organisationer gått in för att fylla luckan.
Offentliga och filantropiska ansträngningar på 1,6-1,8 miljarder dollar per år har fokuserat på ”push”-incitament – åtgärder för att uppmuntra de tidiga utvecklingsstadierna, som anslag och partnerskap. Men med tanke på de finansiella utmaningar som företagen i branschen står inför är dessa åtgärder ensamma inte tillräckliga.
”Du behöver en blandning av ”push” och ”pull” incitament,” förklarade van Gerven. Så kallade pull-incitament ger marknadsmässiga intäktsgarantier för företag.
Storbritannien var först med att testa en Netflix-liknande prenumerationsmodell där tillverkare får en fast årlig avgift under en bestämd period i utbyte mot en garanterad tillgång på antimikrobiella medel. Fördelen är dess förutsägbarhet: både för drogtillverkarnas ekonomiska hållbarhet och för länders tillgång till livräddande läkemedel.
Denna modell har nu rullats ut till alla nya antibiotika som riktar sig mot WHO:s prioriterade patogener, med en maximal betalning på 20 miljoner pund per år.
Vissa forskare har dock hävdat att systemet resulterar i överbetalda läkemedel och att det fortfarande inte finns tillräckligt med bevis för att bedöma systemets framgång.
Prenumerationsmodellen har väckt intresse – men lite åtgärd. Sverige och Japan har provat liknande system, medan USA och EU båda funderar över initiativ till marknadsinträde – med PASTEUR-lagen i USA och intäktsgarantier i Europa – men framstegen har gått långsamt.
Samtidigt uppdaterar EU också sin läkemedelsförordning och diskuterar ett nytt incitament för att utveckla antibiotika i form av en marknadsmonopolbonus som kan tillämpas på vilken annan medicin som helst i ett företags portfölj.
Van Gerven sa att även om den offentliga sektorns ansträngningar utgör ett steg i rätt riktning, är de ”inte hållbara” och kan bara tillfälligt fylla luckan som drogtillverkarna lämnar.
”Det kommande FN-mötet på hög nivå (om antimikrobiell resistens) fokuserar på vad länder kan göra, men vi bör inte glömma att läkemedelsföretagen har ett inneboende ansvar på detta område”, sade han. ”Vi behöver verkligen deras resurser, deras kapacitet och deras expertis.”